Když se Chrudim v písemných pramenech objevila poprvé, mělo její území za sebou již několik tisíc let osídlení. Archeologické výzkumy dokládají, že na návrší zvaném Pumberky (severovýchodně od dnešního centra) lidé postavili opevněné sídliště přibližně již před šesti až sedmi tisíci lety. Velmi hustě bylo území budoucího města osídleno v období tzv. lužické kultury (1200–900 let př. n. l.). Prvním národem, jenž se zde usadil a jehož jméno se nám dochovalo, byli Keltové (od pátého století př. n. l. do přelomu letopočtu). Chrudim za jejich pobytu zřejmě patřila k zázemí velkého oppida, jež se nacházelo na území osady Hradiště u Českých Lhotic přibližně 10 km na jih od Chrudimi.
Po delší pauze v osídlení přicházejí v 7.–8. století Slované. Nad řekou Chrudimkou vzniká patrně v 9. století hradiště jako jedno z center správy raného českého státu. První spolehlivá písemná zmínka o Chrudimi se vztahuje k r. 1055, kdy zde měl podle Kosmovy kroniky zemřít český kníže Břetislav I. Nejvýznamnějším mezníkem v novodobých dějinách města bylo úspěšné založení královského města Přemyslem Otakarem II. někdy před rokem 1276. Poloha na zemské cestě z Prahy na Moravu podtrhávala význam města a napomáhala jeho rozvoji, takže se Chrudim v období vrcholného středověku zařadila mezi přední města českého království. Od r. 1307 patřila s určitými přestávkami ke královským věnným městům, jež sloužila manželkám českých panovníků jako zdroj příjmů. Tato tradice se udržela až do zániku habsburské monarchie v r. 1918.
Na počátku husitských válek (1419–1434) se Chrudim přiklonila na stranu protikatolickou a německy mluvící část obyvatelstva město opustila. Od té doby je Chrudim, stejně jako celý region Chrudimska, teritoriem takřka výhradně českým. Město bylo v opozici také proti panujícím Habsburkům během neúspěšných stavovských povstání v letech 1547 a 1618–1621, což pro něj mělo vždy vážné důsledky. Od 16. století význam a postavení měst v českém království upadal, Chrudim byla však i nadále významným správním centrem.
Do života města často zasahovaly epidemie, hladomory a živelné pohromy. Doloženy jsou požáry hradiště v 11. a 12. století, Město například vyhořelo i krátce po svém založení na přelomu 13. a 14. století, těžkou ranou byla třicetiletá válka (1618–1648), během níž v důsledku rekatolizace odešlo evangelické obyvatelstvo. Posledními velkými pohromami byl požár dvou předměstí 6. srpna 1850 a několik povodní ve druhé polovině 19. století.
V 18. a 19. století se rodil současný ráz poklidného provincionálního města, svoji roli sehrály v tomto procesu mimo jiné pozdní zavedení železnice (1871) a pomalejší rozvoj průmyslové výroby. Co však Chrudim ztrácela na hospodářském a správním významu, získávala díky řadě osobností a podpoře řady institucí v oblasti kulturního života a školství.
Z nejvýznamnějších chrudimských rodáků lze jmenovat Viktorina Kornela ze Všehrd (* asi 1460, + 1520), humanistického vzdělance a autora právnického díla „O práviech, o súdiech i o Dskách země České knihy devatery“, dále Jana Nepomuka Štěpánka (* 1783, + 1844), obrozeneckého dramatika, herce, režiséra a ředitele Stavovského divadla, nebo Josefa Ressla (* 1793, + 1857), vynálezce lodního šroubu. K městu měli osobní vztah skladatelé Bedřich Smetana, Antonín Dvořák, Camille Saint-Saëns, Zdeněk Fibich, malíř Alfons Mucha a řada dalších.
